I den embryonale fasen, når alt vev dannes, uttrykkes telomerase i praktisk talt alle celler
Bilde: Wikimedia Commons
Telomeraseenzymet - naturlig funnet i den menneskelige organismen - er det kjente stoffet som kommer nærmest begrepet cellulær "ungdomseliksir".
I en nylig studie publisert i New England Journal of Medicine viste brasilianske og amerikanske forskere at det er mulig å stimulere produksjonen av dette proteinet ved bruk av kjønnshormoner.
Strategien ble testet hos pasienter med genetiske sykdommer assosiert med mutasjoner i genet som koder for telomerase, slik som aplastisk anemi og lungefibrose, og ble vist å være i stand til å bekjempe skaden på kroppen forårsaket av enzymmangel.
Studien ble utført i samarbeid med National Institutes of Health (NIH), i USA. Blant de brasilianske forfatterne er Phillip Scheinberg, leder for Hematology Service ved Hospital São José, Associação Beneficência Portuguesa de São Paulo, og Rodrigo Calado, professor ved Ribeirão Preto School of Medicine ved University of São Paulo (FMRP-USP) og et medlem av Cell Therapy Center (CTC), en av CEPIDene støttet av São Paulo Research Foundation (Fapesp).
“En av prosessene knyttet til aldring er forkortelse av telomerer, strukturer som finnes i endene av kromosomer som tjener til å beskytte DNA, samt plast i endene av skolissene. Hver gang cellen deler seg, krymper telomerer i størrelse til en tid da cellen ikke lenger er i stand til å spre seg og dør eller går i aldring. Men telomeraseenzymet er i stand til å holde telomerlengden intakt selv etter celledeling, ”forklarte Calado.
I praksis, sa forskeren, gjør størrelsen på telomerer det mulig å måle "alderen" til en celle, som kan måles i laboratoriet. For å forhindre denne aldringen, er noen celler i stand til, ved hjelp av telomerase, å forlenge telomerene ved å legge til DNA-sekvenser, og dermed opprettholde deres multiplikasjonskapasitet og deres "ungdom".
I den embryonale fasen, der alt vev dannes, uttrykkes telomerase i praktisk talt alle celler. Etter denne perioden fortsetter bare de i konstant divisjon å syntetisere enzymet, slik det er tilfelle med hematopoietiske stamceller, som gir opphav til forskjellige blodkomponenter.
“Aplastisk anemi er en av sykdommene som kan være forårsaket av telomerasemangel. Det er tidlig aldring av stamceller fra beinmarg og følgelig utilstrekkelig produksjon av hvite, røde blodlegemer og blodplater. Bæreren er avhengig av periodiske blodtransfusjoner og er mer utsatt for infeksjoner, forklarte Calado.
Mangelen på telomerase kan også påvirke leverfunksjonen (skrumplever), lunge (fibrose) og andre organer, i tillegg til å øke risikoen for noen typer kreft opptil 1200 ganger.
Siden 1960-tallet, sa CTC-forskeren, er det kliniske bevis for at pasienter med aplastisk anemi reagerer godt på behandling med mannlige hormoner (androgener).
I 2009 viste Calado og kollegaer i en artikkel publisert i Blood magazine at androgener - som i menneskekroppen blir transformert til østrogener - binder seg til kvinnelige hormonreseptorer i promoterregionen til telomerasegenet og stimulerer dermed syntesen av enzymet. i cellene.
"Denne studien som vi nettopp publiserte hadde som mål å se om denne effekten som vi hadde observert i laboratoriet også skjedde hos mennesker, og resultatene indikerer at det skjedde," sa Calado.
Ifølge forskeren ble det besluttet å behandle pasienter med androgen i stedet for østrogen fordi denne typen medikamenter har blitt brukt i lang tid i tilfeller av medfødte anemier og gir fordelen ved å stimulere økningen i massen av hemoglobin (røde blodlegemer). - noe som det kvinnelige hormonet ikke klarer å gjøre.
Klinisk utprøving
Behandling med steroidet danazol - et syntetisk mannlig hormon - ble testet i to år på 27 pasienter med en mutasjon i telomerasegenet og som led av aplastisk anemi. Noen led også av lungefibrose, en sykdom preget av erstatning av funksjonelt lungevev med arrvev.
“En sunn voksens telomer er i gjennomsnitt 7000 til 9000 basepar. Et gjennomsnittlig individ taper i gjennomsnitt mellom 50 og 60 basepar per år; en pasient med telomerasemangel kan miste 100 til 300 basepar hvert år. Imidlertid hadde pasienter som fikk danazol en gjennomsnittlig lengde på 386 basepar i telomerer etter to år, ”sa Calado.
I tillegg gikk hemoglobinmassen fra 9 gram per desiliter til 11 g / dL i gjennomsnitt. En person uten anemi har vanligvis mellom 12 g / dL og 16 g / dL, men den observerte forbedringen var nok til å gjøre pasientene uavhengige av blodtransfusjoner.
Hos pasienter med lungefibrose har den degenerative tilstanden sluttet å utvikle seg - noe som er et stort fremskritt fordi det er en sykdom som det ikke er noen behandling for.
“Etter at protokollen var over, ble medisinen stoppet, og vi la merke til et fall i antall. Flere pasienter gikk tilbake til å ta medisinen, men nå i mindre doser, individuelt justert for å minimere bivirkninger, sa Calado.
Som andre anabole steroider, kan danazol være giftig for leveren, forårsake testikkelatrofi hos menn og en viss maskulinisering hos kvinner. Noen pasienter som opprinnelig deltok i studien, trakk seg gjennom prosessen på grunn av ubehag som kramper og hevelse.
I en ny protokoll som for tiden er i gang ved USP Blood Center i Ribeirão Preto, er den samme typen tilnærming testet med et annet injiserbart mannlig hormon kalt nandrolon. Studien har støtte fra FAPESP og National Council for Scientific and Technological Development (CNPq).
“Effekten av nandrolon på leveren er mye mindre enn den for danazol, og foreløpige resultater viser forbedring, i det minste fra et hematologisk synspunkt. Telomerer er ennå ikke evaluert, ”sa Calado.
En annen fremtidig mulighet, tenkte forskeren, er å studere utviklingen av medisiner som er i stand til å binde seg til østrogenreseptoren og stimulere telomeraseenzymet uten å forårsake de andre effektene av anabole hormoner i kroppen.
Lang levetid
Selv om resultatene av studien indikerer at det er mulig å gå tilbake med bruk av legemidler en av de biologiske aldringsfaktorene, er det fremdeles uklart om fordelene ved behandlingen vil oppveie risikoen hos friske mennesker, spesielt hvis bruk av kjønnshormoner er involvert.
“Dette må studeres innenfor en forskningsprotokoll. For eksempel, når det gjelder hormonutskiftning etter overgangsalderen, er det en rekke fordeler: vedlikehold av beinmasse, libido, kardiovaskulær helse. På den annen side er det økt risiko for brystkreft. I dag anbefales ikke denne behandlingen lenger uten å skille ”, kommenterte Calado.
Etter forskerens vurdering er det mulig at noen grupper av mennesker - slik som pasienter som gjennomgår cellegift og strålebehandling - kan ha nytte av fremtiden fra legemidler som er i stand til å stimulere telomerase.
“Kreftbehandlinger akselererer vanligvis celle aldring, og kanskje dette kan reverseres ved å stimulere telomerase. På den annen side kan strekke telomerer for mye lette utviklingen av kreft, da det favoriserer celleproliferasjon. Alt dette har ennå ikke blitt undersøkt, ”sa han.
Artikkelen Danazol Treatment for Telomere Diseases (doi: 10.1056 / NEJMoa1515319) kan leses her.
Kilde: Agência Fapesp
